帕金森病
概述：帕金森病又称特发性帕金森病(idiopathic Parkinson’s disease，PD)，简称Parkinson病，也称为震颤麻痹(paralysis agitans，shaking palsy)，是中老年人常见的神经系统变性疾病，也是中老年人最常见的
锥体外系疾病。65岁以上人群患病率为1000/10万，随年龄增高，男性稍多于女性。该病的主要临床特点：静止性震颤、动作迟缓及减少、肌张力增高、姿势不稳等为主要特征。
某些中枢神经系统变性疾病伴Parkinson病症状,称症状性Parkinson病。很多疾病或因素可以产生类似PD临床症状，临床上则称之为帕金森综合征(Parkinson’s syndrome，Palkinsonism)。
特发性帕金森病的主要病理变化是在黑质致密部、苍白球、纹状体和蓝斑等处的多巴胺(DA)能神经元严重缺失，多巴胺递质生成障碍，导致多巴胺能与胆碱能系统不平衡。以黑质最明显，伴有不同程度的神经胶质细胞增生。残留的神经元胞浆内出现同心形的嗜酸性包涵体，称Lewy体。
1817年英国医生James Parkinson发表了他的经典之作“关于震颤麻痹的评论”(An essay on the shaking palsy)，报告了6例患者，首次提出震颤麻痹一词，并对该病进行描述。虽然在此之前有零散资料介绍过多种类型
瘫痪性震颤疾病，但未确切描述过PD的特点。祖国医学对本病早已有过具体描述，但由于传播上的障碍，未被世人所知。
在Parkinson之后，Marshall Hall在《神经系统讲座》一书中报道1例患病28年的偏侧PD患者尸检结果，提出病变位于四叠体区。随后Trousseau描述被Parkinson忽视的体征肌强直，还发现随疾病进展可出现智能衰退、记忆力下降和思维迟缓等。Charcot(1877)详细描述PD患者的
语言障碍、步态改变及智力受损等特点。Lewy(1913)发现PD患者黑质细胞有奇特的内含物，后称为Lewy体，认为是PD的重要病理特征。Hornykiewiez(1963)发现，PD患者纹状体和黑质部多巴胺(DA)含量显著减少，认为可能由于DA缺乏所致。瑞典Arvid Carlsson研究确认，PD是大脑特定部位多巴胺缺乏所致，推动了抗帕金森病药物左旋多巴(L-dopa)的研制，他因发现多巴胺信号转导功能及其在控制运动中作用，成为2000年诺贝尔医学生理奖的三个得主之一。Cotzias等(1967)首次用L-dopa治疗本病获得良好疗效，几年后外周多巴脱羧酶抑制剂(DCI)和多巴胺受体(DR)激动药相继加入PD治疗药物行列，使PD疗效显著提高。
Davis等(1979)发现，注射非法合成的麻醉药品能产生持久性Parkinson病。Langston等(1983)证明化学物质1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶(MPTP)引起的PD。1996年意大利PD大家系研究发现致病基因α-突触核蛋白(α-synuclein，α-SYN)突变，20世纪90年代末美国和德国两个研究组先后报道α-SYN基因2个点突变(A53T，A30P)与某些家族性常染色体显性遗传PD(ADPI))连锁，推动了遗传、环境因素、氧化应激等发病机制相关性研究。
流行病学
流行病学：据统计PD患病率在50岁以上人群中约500/10万，60岁以上人群明显增加(1000/10万)，70～79岁年龄组达到高峰。PD的两性分布差异不大，男性患病率可能略高。PD年发病率在种族和地区间有很大相差，白种人为12/10万～20/10万，(亚洲)黄种人10/10万，(非洲)黑种人4.5/10万。综合世界各国资料，PD患病率为10/10万～405/10万人口。
我国1980年上海某区75.1563万人的人群调查显示，PD患病率为18.23/10万；1983年我国6城市居民PD患病率为44/10万；1986年29个省、市、自治区117个调查点的386.9162万人的PD人群患病率为14.6/10万。不同年龄组患病率不同，50～59岁为25.1/10万，60～69岁为82.8/10万，70～79岁为171.8/10万，≥80岁为145.9/10万，男女之比为4∶3。不同地区PD患病率不同，中南地区最高为21.1/10万，华北地区最低为9.2/10万。可见我国PD患病率明显低于国外，但近期北京和上海地区两项调查结果却与国外相近。
研究显示，农业环境如杀虫剂和除草剂使用，以及遗传因素等是PD较确定的危险因素。居住农村或橡胶厂附近、饮用井水、从事田间劳动、在工业化学品厂工作等也可能是危险因素。吸烟与PD发病间存在负相关，被认为是保护因素，但须强调，吸烟有众多危害性，不能因PD“保护因素”而被推荐。
病因
病因：特发性帕金森病(idiopathic Parkinson’s disease)病因迄今未明。某些中枢神经系统变性疾病伴Parkinson病症状，以中枢神经系统不同部位变性为主，尚有其他临床特点，故可称之为症状性Parkinson病，如
进行性核上性麻痹(PSP)、
纹状体黑质变性(SND)、Shy-Drager综合征(SDS)及橄榄脑桥小脑萎缩(OPCA)等。还有一些疾病或因素可以产生类似PD临床症状，其病因为感染、药物(多巴胺受体阻滞药等)、毒物(MPTP、一氧化碳、锰等)、血管性(多发性
脑梗死)及脑外伤等所致，临床上称为帕金森综合征(Parkinson’s syndrome，Palkinsonism)。
发病机制
发病机制：
1.发病机制 十分复杂，可能与下列因素有关。
(1)年龄老化：PD主要发生于中老年，40岁前发病少见，提示老龄与发病有关。研究发现自30岁后黑质DA能神经元、酪氨酸羟化酶(TH)和多巴脱羧酶(DDC)活力、纹状体DA递质逐年减少，DAD1和D2受体密度减低。但老年人患PD毕竟是少数，说明生理性DA能神经元退变不足以引起本病。实际上，只有黑质DA能神经元减少50%以上，纹状体DA递质减少80%以上，临床才会出现PD症状，老龄只是PD的促发因素。
(2)环境因素：流行病学调查显示，长期接触杀虫剂、除草剂或某些工业化学品等可能是PD发病危险因素。20世纪80年代初美国加州一些吸毒者因误用一种神经毒物质吡啶类衍生物1-甲基4-苯基1，2，3，6-四氢吡啶(MPTP)，出现酷似原发性PD的某些病理变化、生化改变、症状和药物治疗反应等，给猴注射MPTP也出现相似效应。嗜神经毒MPTP和某些杀虫剂、除草剂可能抑制黑质线粒体呼吸链NADH-CoQ还原酶(复合物Ⅰ)活性，使ATP生成减少，自由基生成增加，导致DA能神经元变性死亡。PD黑质区存在明显脂质过氧化，还原型谷胱甘肽显著降低，提示抗氧化机制障碍及氧化应激可能与PD有关。
(3)遗传因素：约10%的患者有家族史，呈不完全外显的常染色体显性遗传或隐性遗传，其余为散发性PD。双胞胎一致性研究显示，某些年轻(＜40岁)患者遗传因素可能起重要作用。迄今已确定PARK 1～10等10个单基因与PD有关，其中已确认三个基因产物与家族性PD有关：①α-突触核蛋白为PARK1基因突变，基因定位于4号染色体长臂4q21～23，α-突触核蛋白可能会增高DA能神经细胞对神经毒素敏感性；②Parkin为PARK2基因突变，定位于6号染色体长臂6q25.2～27；③泛素蛋白C末端羟化酶-L1为PARK5基因突变，定位于4号染色体短臂4p14。细胞色素P45O2D6基因和某些线粒体DNA突变可能是PD发病易感因素之一，可能使P450酶活性下降，使肝脏解毒功能受损，易造成MPTP等毒素对黑质纹状体损害。
(4)氧化应激和自由基生成：自由基可使不饱和脂肪酸发生脂质过氧化(LPO)，后者可氧化损伤蛋白质和DNA，导致细胞变性死亡。PD患者由于B型单胺氧化酶(MAO-B)活性增高，可产生过量OH基，破坏细胞膜。在氧化同时，黑质细胞内DA氧化产物聚合形成神经黑色素，与铁结合产生Fenton反应可形成OH。正常情况下，细胞内有足够的抗氧化物质，如脑内的谷胱甘肽(GSH)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-PX)和超氧化物歧化酶(SOD)等，DA氧化产生自由基不会产生氧化应激，保证免遭自由基损伤。PD患者黑质部还原型GSH降低和LPO增加，铁离子(Fe2 )浓度增高和铁蛋白含量降低，使黑质成为易受氧化应激侵袭的部位。
(5)线粒体功能缺陷：近年发现，线粒体功能缺陷在PD发病中起重要作用。对PD患者线粒体功能缺陷认识源于对MPTP作用机制研究，MPTP通过抑制黑质线粒体呼吸链复合物Ⅰ活性导致Parkinson病。体外实验证实MPTP活性成分MPP 能造成MES 23.5细胞线粒体膜电势(ΔΨm)下降，氧自由基生成增加。PD患者黑质线粒体复合物Ⅰ活性可降低32%～38%，复合物α活性降低使黑质细胞对自由基损伤敏感性显著增加。在
多系统萎缩及
进行性核上性麻痹患者黑质中未发现复合物Ⅰ活性改变，表明PD黑质复合物Ⅰ活性降低可能是PD相对特异性改变。PD患者存在线粒体功能缺陷可能与遗传和环境因素有关，研究提示PD患者存在线粒体DNA突变，复合物Ⅰ是由细胞核和线粒体两个基因组编码翻译，两组基因任何片段缺损都可影响复合物Ⅰ功能。
(6)兴奋性毒性作用：有作者应用微透析及HPLC检测发现，由MPTP制备的PD猴模型纹状体中兴奋性氨基酸(谷氨酸、天门冬氨酸)含量明显增高。若细胞外间隙谷氨酸浓度异常增高，会过度刺激受体，对CNS产生明显毒性作用。动物实验发现，脑内注射微量谷氨酸可导致大片神经元坏死，谷氨酸神经毒作用是通过受体起作用，NMDA受体介导兴奋性神经毒作用与DA能神经元变性有关。谷氨酸可通过激活NMDA受体产生一氧化氮(NO)损伤神经细胞，并释放更多兴奋性氨基酸，进一步加重神经元损伤。
(7)钙的细胞毒作用：人类衰老可伴神经细胞内游离Ca2 浓度增加、Ca2 /Mg2 -ATP酶活性降低，线粒体储钙能力降低等。细胞内Ca2 浓度变化影响神经元多项重要功能，如细胞骨架维持、神经递质功能、蛋白质合成及Ca2 介导酶活性等，钙结合蛋白尤其28KD维生素D依赖性钙结合蛋白(Calbindin-D28K)可能扮演重要角色，与钙/镁-ATP酶激活有关，具有神经保护作用。Icopini和Christakos等报道，PD患者黑质、海马、缝背侧核Calbindin-D28K含量及mRNA表达明显低于正常人，提示钙结合蛋白基因表达降低也可导致细胞毒作用。
(8)免疫学异常：Abramsky(1978)提出PD发病与免疫异常有关。临床研究发现PD患者细胞免疫功能降低，白细胞介素-1(IL-1)活性降低明显。McRae-Degueurce等报道PD患者脑脊液(CSF)存在抗DA能神经元抗体。细胞培养发现，PD血浆及CSF抑制大鼠中脑DA能神经元功能及生长。将PD患者血IgG立体定向注入大鼠一侧黑质，黑质酪氨酸羟化酶(TH)及DA能神经元明显减少，提示可能启动或参与免疫介导的黑质细胞损伤。肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、IL-6、上皮生长因子(EGF)、转移生长因子-α(TGF-α)和β2-微球蛋白(β2-MG)等可能与PD发病有关。
(9)细胞凋亡：研究表明，PD发病过程存在细胞凋亡，自由基、神经毒素及神经营养因子缺乏等。Agid(1995)检测PD患者黑质DA能神经元凋亡形态学和生化特征，发现PD患者脑内约5能神经元有细胞凋亡特征性病变，存在TNF-α受体(α-TN-FR)和bcl-2原癌基因表达，细胞凋亡可能是DA能神经元变性的基本步骤。
目前普遍认为，PD并非单一因素致病，可能多种因素参与。遗传因素使患病易感性增加，在环境因素及年龄老化共同作用下，通过氧化应激、线粒体功能衰竭、钙超载、兴奋性氨基酸毒性及细胞凋亡等机制引起黑质DA能神经元变性，导致发病。
2.病理改变 PD主要病变是含色素神经元变性、缺失，黑质致密部DA能神经元最显著。镜下可见神经细胞减少，黑质细胞黑色素消失，黑色素颗粒游离散布于组织和巨噬细胞内，伴不同程度神经胶质增生。正常人黑质细胞随年龄增长而减少，黑质细胞80岁时从原有42.5万减至20万个，PD患者少于10万个，出现症状时DA能神经元丢失50%以上，蓝斑、中缝核、迷走神经背核、苍白球、壳核、尾状核及丘脑底核等也可见轻度改变。
残留神经元胞浆中出现嗜酸性包涵体路易(Lewy)小体是本病重要病理特点，Lewy小体是细胞浆蛋白质组成的玻璃样团块，中央有致密核心，周围有细丝状晕圈。一个细胞有时可见多个大小不同的Lewy小体，见于约10%的残存细胞，黑质明显，苍白球、纹状体及蓝斑等亦可见，α-突触核蛋白和泛素是Lewy小体的重要组分。
3.神经生化改变 DA和乙酰胆碱(Ach)作为纹状体两种重要神经递质，功能相互拮抗，维持两者平衡对基底节环路活动起重要调节作用。脑内DA递质通路主要为黑质-纹状体系，黑质致密部DA能神经元自血流摄入左旋酪氨酸，在细胞内酪氨酸羟化酶(TH)作用下形成左旋多巴(L-dopa)；再经多巴胺脱羧酶(DDC)作用生成多巴胺(DA)；通过黑质-纹状体束，DA作用于壳核、尾状核突触后神经元，最后被分解成高香草酸(HVA)。
由于特发性帕金森病TH和DDC减少，使DA生成减少(左旋酪氨酸生成L-dopa减少，DA生成减少)。单胺氧化酶B(MAO-B)抑制可剂减少神经元内DA分解代谢，增加脑内DA含量。儿茶酚-氧位-甲基转移酶(COMT)抑制剂能减少L-dopa外周代谢，维持L-dopa稳定的血浆浓度。
PD患者黑质DA能神经元变性丢失、黑质-纹状体DA通路变性，纹状体DA含量显著降低(＞80%)，使Ach系统功能相对亢进，是导致肌张力增高、动作减少等运动症状的生化基础。近年发现中脑-边缘系统和中脑-皮质系统DA含量亦显著减少，可能导致智能减退、行为情感异常、
言语错乱等高级神经活动障碍。DA递质减少程度与患者症状严重度一致，病变早期通过DA更新率增加(突触前代偿)和DA受体失神经后超敏现象(突触后代偿)，临床症状可不明显(代偿期)，随疾病进展出现典型PD症状(失代偿期)。基底节其他递质或神经肽，如去甲肾上腺素(NE)、5-羟色胺(5-HT)、P物质(SP)、脑啡肽(ENK)、生长抑素(SS)也有变化。
临床表现
临床表现：
1.一般资料 帕金森病多见于中老年，呈隐袭性发病，50岁以上的患者占总患病人数的90%以上，慢性进展性病程，5～8年后约半数患者需要帮助。震颤、强直、
运动不能(或运动减少)与姿势和平衡障碍为其主要表现。
2.首发症状 存在着个体差异，以多动为主要表现者易于早期诊断。首发症状依次为震颤(70.5%)、强直或
动作缓慢(19.7%)、失灵巧和(或)写字障碍(12.6%)、步态障碍(11.5%)、肌痛痉挛和疼痛(8.2%)、精神障碍如抑郁和紧张等(4.4%)、
语言障碍(3.8%)、全身乏力和肌无力(2.7%)、流口水和面具脸(各1.6%)。通常认为，从发病至诊断时间平均2.5年。
(1)震颤：震颤是因肢体的促动肌与拮抗肌节律性(4～6Hz)交替收缩而引起，多自一侧上肢远端开始，逐渐扩展到同侧下肢及对侧上下肢。下颌、口唇、舌及头部一般均最后受累。上肢的震颤常比下肢重。手指的节律性震颤形成所谓“搓丸样动作”。在本病早期，震颤仅于肢体处于静止状态时出现，做随意运动时可减轻或暂时停止，情绪激动使之加重，睡眠时完全停止。强烈的意志和主观努力可暂时抑制震颤，但过后有加剧趋势。
(2)强直：促动肌和拮抗肌的肌张力都增高。当关节做被动运动时，增高的肌张力始终保持一致，而感均匀的阻力，称为“铅管样强直”。如病人合并有震颤，则在伸屈肢体时感到在均匀的阻力上出现断续的停顿，如齿轮在转动一样，称为“齿轮样强直”。以颈肌、肘、腕、肩和膝、踝关节活动时肌强直更显著。注意让患者放松，克服其不自觉的“协助”。由于肌肉强直，病人出现特殊姿势。头部前倾，躯干俯屈，上臂内收，肘关节屈曲，腕关节伸直，手指内收，拇指对掌，指间关节伸直，髋、膝关节均略为弯曲。疾病进展时，这些姿势障碍逐渐加重。严重者腰部前弯几乎可成为直角；头部前倾严重时，下颌几乎可触胸。肌强直严重者可引起肢体的疼痛。
(3)运动障碍(
运动不能或运动减少)：是帕金森病致残的主要原因。既往认为
运动不能系肌强直所致。自手术治疗帕金森病后发现，手术可减轻甚至消除肌强直，但对运动减少或少动影响不大。临床上肌强直、少动之间表现程度也不平行。目前认为运动减少与DA缺乏有关。运动障碍表现为：
①运动启动困难和速度减慢：日常生活不能自理，坐下后不能起立，卧床时不能自行翻身，解系鞋带和纽扣、穿脱鞋袜或裤子、剃须、洗脸及刷牙等动作都有困难。重复运动易疲劳。
②多样性运动缺陷：表情缺乏、瞬目少、“面具脸”为特有面貌，严重者构音、咀嚼、
咽下困难，大量
流涎是由口、舌、腭及咽部等肌肉运动障碍所引起，而唾液分泌并无增加，仅因病人不能把唾液自然咽下所致。严重病人可发生
吞咽困难，步行中上肢伴随动作减少、消失。
③运动变换困难：从一种运动状态转换为另一种运动困难，出现运动中止或重复。如行走中不能敬礼、回答问题时不能扣钮扣、系鞋带等精细动作困难，连续轮替动作常有停顿，病人上肢不能作精细动作，书写困难，所写的字弯曲不正，越写越小，称为“写字过小症”等。
(4)姿势保持与平衡障碍：最初帕金森报道时就提出姿势与
步态异常为本病的主要表现。Martin(1967)认为姿势与步态的异常是由于伴随主动运动的反射性姿势调节障碍所致，可出现于帕金森病的早期。起步困难、步行慢、前冲步态、步距小，行走时，启步困难，但一迈步后，即以极小的步伐向前冲去，越走越快，不能即时停步或转弯，称慌张步态。转弯困难，因躯干僵硬加上平衡障碍，故当病人企图转弯时，乃采取连续小步使躯干和头部一起转向，由于姿势反射调节障碍，患者行走常发生不稳、跌倒，尤其在转弯，上下楼梯更易发生，立位时轻推(拉)患者有明显不稳。因平衡与姿势调节障碍患者头前屈、前倾，躯干前曲、屈膝、屈肘，双手置于躯干前，手指弯曲，构成本病特有的姿态。
(5)其他：病人可出现顽固性
便秘、大量出汗、皮脂溢出增多等。出汗可只限于震颤一侧，因此有人认为出汗是由于肌肉活动增加所引起。皮脂溢出增多在脑炎后病人尤为显著。少数病人可有排尿不畅。动眼危象是一种发作性两眼向上窜动的不自主眼肌痉挛运动，多见于脑炎后震颤麻痹病人。病人也可有
言语障碍，语音变低，发音呈暴发性，咬音不准，使旁人难于听懂。相当一部分病人有认知障碍。晚期可有
痴呆、忧郁症。
目前临床上常用的分级方法还是采用1967年Margaret hoehn和Melvin Yahr发表量表，称为hoehn-Yahr分级：hoehn和Yahr给各阶段的定义是：
Ⅰ期：单侧身体受影响，功能减退很小或没有减退。
Ⅱ期：身体双侧或中线受影响，但没有平衡功能障碍。
Ⅲ期：受损害的第一个症状是直立位反射，当转动身体时出现明显的站立不稳或当患者于两脚并立，身体被推动时不能保持平衡。功能方面，患者的活动稍受影响，有某些工作能力的损害，但患者能完全过独立生活。
Ⅳ期：严重的无活动能力，但患者仍可自己走路和站立。
Ⅴ期：除非得到帮助外，只能卧床或坐轮椅。
并发症
并发症：可伴有自主神经功能紊乱的症状，如易汗、皮脂腺分泌多而油腻，唾液多而黏稠，惧热怕冷，小便淋漓、大便干结，少数病例可有下肢水肿。大部分患者还伴有高级神经功能紊乱症状，如
痴呆、抑郁、性欲减退、
睡眠障碍、纳差、周身乏力疼痛等。
实验室检查
实验室检查：
1.血清肾素活力降低、酪氨酸含量减少；黑质和纹状体内NE、5-HT含量减少，
谷氨酸脱羧酶(GAD)活性较对照组降低50%。
2.CSF中GABA下降，CSF中DA和5-HT的代谢产物HVA含量明显减少。
3.生化检测 放免法检测CSF生长抑素含量降低。尿中DA及其代谢产物3-甲氧酪胺、5-HT和肾上腺素、NE也减少。
其他辅助检查
其他辅助检查：
1.CT、MRI影像表现 由于帕金森病是一种中枢神经系统退性变疾病，病理变化主要在黑质、纹状体、苍白球、尾状核以及大脑皮质等处，所以，CT影像表现，除具有普遍性脑萎缩外，有时可见基底节钙化。MRI除能显示脑室扩大等脑萎缩表现外，T2加权像在基底节区和脑白质内常有多发高信号斑点存在。
2.SPECT影像表现
(1)通过多巴胺受体(DAR)的功能影像：多巴胺受体广泛分布于中枢神经系统中多巴胺能通路上，其中主要是黑质、纹状体系统，DAR(DL)分布于纹状体非胆碱能中间神经元的胞体；DAR(D2)位于黑质、纹状体多巴胺能神经元胞体。
SPECT是将放射性核素，目前主要是123I-IBZM，131I-IBZM，特异性D2受体标记物，静脉注入人体后，通过在基底节区域的放射活性与额叶、枕叶或小脑放射活性的比值，反映DAR受体数目和功能，来诊断早期帕金森病。如果早期采用多巴制剂治疗患者，起病对侧脑DAR(D2)上调。长期服用多巴制剂的中晚期帕金森病患者，脑中基底节/枕叶和基底节/额叶比值减少，SPECT功能影像只能检测DAR受体数目，不能帮助确诊是否为原发性帕金森病，但是可以区别某些继发性帕金森病，还可用作帕金森病病性演变和药物治疗效果指标。
(2)通过多巴胺转运蛋白(DAT)功能显像：多巴胺转运蛋白(DAT)如何转运多巴胺(DA)尚不清楚，DAT主要分布于基底节和丘脑，其次为额叶。DAT含量与帕金森病的严重程度是存在着正相关性，基底节DAT减少，在早期帕金森病患者表现很显著。
SPECT采用11C-WIN35428、123Iβ-CIT，通过静脉注入人体后，检测基底节/小脑活性比值以及丘脑/小脑活性比值，反映中枢不同区域DAT数量。早期帕金森病患者，基底节区域DAT数目明显减少。
3.PET功能影像 正电子发射断层扫描(PET)诊断帕金森病，其工作原理和方法与SPECT基本相似，目前主要是依赖脑葡萄糖代谢显像，一般采用18F脱氧葡萄糖(18FDG)。因为在帕金森病病人早期，纹状体局部葡萄糖代谢率就中度降低，晚期葡萄糖代谢率进一步降低。用PET的受体显像剂很多，PET神经递质功能显像剂主要是用18F-多巴-PET(18FD-PET)等核素，基本原理同SPECT。PET可对帕金森病进行早期诊断，可作帕金森病高危人群中早期诊断，是判断病情严重程度的一种客观指标，对了解多巴制剂应用疗效、鉴别原发帕金森病和某些继发帕金森病均有很大作用。
诊断
诊断：
1.诊断依据
(1)中老年发病，缓慢进行性病程。
(2)四项主征(静止性震颤、肌强直、运动迟缓、姿势步态障碍)中至少具备2项，前两项至少具备其中之一，症状不对称。
(3)左旋多巴治疗有效，左旋多巴试验或阿朴吗啡试验阳性支持原发性PD诊断。
(4)患者无眼外肌
麻痹、小脑体征、体位性
低血压、锥体系损害和肌萎缩等。PD临床诊断与尸检病理证实符合率为75%～80%。
2.国内外常用的诊断与鉴别诊断标准
(1)原发性帕金森病(IPD)的诊断：王新德执笔1984年10月全国锥体外系会议制定的标准如下：
①至少要具备下列4个典型的症状和体征(静止性震颤、少动、僵直、位置反射障碍)中的2个。
②是否存在不支持诊断IPD的不典型症状和体征，如锥体束征、失用性步态障碍、小脑症状、意向性震颤、凝视
麻痹、严重的自主神经功能障碍、明显的
痴呆伴有轻度锥体外系症状。
③脑脊液中高香草酸减少，对确诊早期帕金森病(PD)和
特发性震颤(ET)、药物性帕金森综合征与PD是有帮助的。
一般而言，ET有时与早期IPD很难鉴别，ET多表现为手和头部位置性和动作性震颤而无肌张力增高和少动。
(2)继发性帕金森综合征(SPDS)的诊断：
①药物性PS(MPS)：药物性PS与IPD在临床上很难区别，重要的是依靠是否病史上有无服用抗精神病药物史。另外，药物性PS的症状两侧对称，有时可伴有多动症侧会先出现症状。若临床鉴别困难时，可暂停应用抗精神病药物，假若是药物性，一般在数周至6个月PS症状即可消失。
②血管性PS(VPS)：该征的特点为多无震颤，常伴有局灶性神经系统体征(如锥体束征、假性
球麻痹、情绪不稳等)，病程多呈阶梯样进展，L-多巴制剂治疗一般无效。
(3)症状性帕金森病综合征(异质性系统变性)的诊断：
①进行性核上性变性：有时与帕金森病很难鉴别。
进行性核上性麻痹的临床特点主要为动作减少，颈部强直并稍后仰及假性延髓
麻痹和向上凝视
麻痹。
②橄榄脑桥小脑萎缩：原发性帕金森病应与本病进行鉴别。橄榄脑桥小脑变性临床也可表现为少动、强直、甚至静止性震颤。但多同时有
共济失调等小脑症状。CT检查亦可见特征性的改变。血谷氨酸脱羧酶活力减低。
④Shy-Drager位置性
低血压综合征：临床表现为位置性
低血压、大小便失禁、
无汗、肢体远端小肌肉萎缩等。有时也可伴有帕金森病综合征。若临床发现患者有帕金森病综合征和轻度自主神经障碍症状，就需要与原发性帕金森病鉴别。
⑤
痴呆：
痴呆伴有帕金森综合征不罕见。A.Alzheimer病：晚期Alzheimer病除
痴呆外，尚有锥体外系症状，如少动、强直和口面多动。另外由于帕金森病甚至早期也可伴有
痴呆，因此需依靠随访对两者进行鉴别；B.正常颅压脑积水：本病表现为步态障碍、尿失禁和
痴呆。有时也可出现帕金森病的症状，如少动、强直、和静止性震颤等。CT检查对鉴别有帮助。放射性核素脑池造影对诊断正常颅压脑积水也有重要意义。
⑥遗传变性疾病：
A.苍白球-黑质色素变性病(Hallervorden-Spatz disease)。
B.Huntinton舞蹈病。
C.Lubag(X-连肌张力失常-PDS)。
D.线粒体细胞病伴纹状体坏死。
F.肝豆状核变性(Wilson病)。
原发性PD在这些临床类型中占总数75%～80%；继发性(或症状性)PD相对少见；遗传变性病与帕金森叠加综合征占10%～15%。
对大多数已有明显的
动作缓慢、减少、肌强直、震颤的中老年患者均会被考虑到IPD，而对那些早期或症状不典型的病例有时确会被误诊。为此，Takahashi等(1992)和Calne等(1992)提出原发性帕金森病(IPD)早期诊断的必要条件和删除条件的初步标准(表1、2)。
鉴别诊断
鉴别诊断：
1.与继发性震颤麻痹综合征相鉴别
(1)脑血管性震颤麻痹综合征：多发生在腔隙梗死或急性脑卒中之后，有高血压、动脉硬化表现以及锥体束征、假性
球麻痹等，颅脑CT检查有助诊断。
(2)脑炎后震颤麻痹综合征：病前有脑炎历史，见于任何年龄，常见动眼危象(发作性双眼向上的不自主眼肌痉挛)，皮脂溢出，
流涎增多。
(3)药源性震颤麻痹综合征：有服用吩噻嗪类等抗精神病药或萝芙木类降压药等病史，在不同环节干扰了儿茶酚胺的代谢而引起的，停药后症状消失。
(4)中毒性震颤麻痹综合征：主要依据中毒病诊断，如病前有
一氧化碳中毒等病史。
2.与各种原因引起的震颤相鉴别
(1)
特发性震颤：震颤虽与本病相似，但无肌强直与运动徐缓症状，可有家族遗传史，病程良性，少数或可演变成震颤麻痹。
(2)老年性震颤：见于老年人，震颤细而快，于随意运动时出现，无肌强直。
(3)
癔症性震颤：病前有精神因素，震颤的形式、幅度及速度多变，注意力集中时加重，并有
癔症的其他表现。
(4)脑炎后震颤麻痹综合征过去有脑炎病史，常见动眼危象，皮脂溢出及
流涎增多。
(5)见于腔隙状态的血管性震颤麻痹综合征是由纹状体内的腔隙中风所引起。以步态障碍为突出，可有
痴呆和锥体束征，而震颤、运动徐缓少见，可由MRI或CT扫描得以确诊。
(6)由颅脑损伤、肿瘤和中毒引起者，可根据有关病史及检查发现而做出诊断。
(7)有基底节钙化者须查明引起钙化的原因。基底节钙化者未必都出现震颤麻痹症状。
3.与伴有震颤麻痹症状的某些中枢神经多系统变性病相鉴别 如肝豆状核变性，
原发性直立性低血压，小脑脑桥橄榄萎缩症等。这些疾病除有震颤麻痹症状外，还具有各种疾病相应的其他神经症状，如小脑症状、锥体束征、眼肌
麻痹、不自主动作、直立性
低血压、
运动神经元病及
痴呆等。
治疗
治疗：
1.药物治疗
(1)药物治疗原则：帕金森病应强调综合性治疗，包括药物、理疗、水疗、医疗体育和日常生活调整和外科手术等，不应强调单一治疗方法。
①应该依据病情个体化，选择抗帕金森病药物，如静止性震颤选择抗胆碱能药物；少数动作性震颤选用普萘洛尔(心得安)，此二药无效可用左旋多巴类。
②用药剂量应该以产生满意疗效的最小剂量，必要时根据病情缓慢增加剂量。
③不宜多品种抗帕金森病药同用，也不宜突然停药。
④应用左旋多巴类药物，Ⅰ～Ⅱ级病人不需要用药，Ⅲ～Ⅴ级病人才使用左旋多巴类药。
(2)临床药物应用：治疗帕金森病药物至今已发展到第三代。第一代抗胆碱能药；第二代左旋多巴；第三代是多巴胺受体激动剂和增强剂。
②抗组织胺药：苯海拉明(Benadryl)25mg，3次/d；异丙嗪(非那根)25mg，3次/d。
③多巴胺替代疗法：左旋多巴(L-dopa)，宜从小剂量开始，125～250mg，3次/d，通常每3～5天增加250mg，常用剂量3g/d，最大量5～8g/d。口服左旋多巴有较多副作用，临床使用应注意。
⑤多巴胺释放促进剂：金刚烷胺(Amantadine)，剂量100mg，3次/d，用药数天后才产生效果。
⑥多巴胺受体激动剂：常用药物有：
A.溴隐亭(溴麦角隐亭，Bromocriptine，
Piribedil等)：通常剂量为25～45mg/d。低于8mg/d往往无效。
B.
培高利特(Pergolide，
协良行)：剂量范围在0.75～5mg/d，开始剂量0.05mg/d，每3～4天增加1次剂量，直至3次/d，每次0.25mg，最大剂量小于5mg/d。多巴胺能增强剂还有很多，临床应用很少。
⑦单胺氧化酶抑制-B型(MA0-B1)：
司来吉兰(
Selegiline、L-deprenyl)，通常用量为10mg/d，个别可达15mg/d。如每天剂量超过20mg，可引起阵发性高血压反应。
⑧儿茶酚-氧位-甲基转移酶抑制剂：
托卡朋(tolcapone，答是美)，初期用量50mg，3次/d，增至100mg/次，3次/d。
恩他卡朋，用量200mg/次，3次/d。
⑨其他药物辅助治疗帕金森病：普萘洛尔(心得安)，可控制帕金森病的动作性震颤。一般剂量为40～80mg/d，分次口服，最大用量可达200mg/d。普萘洛尔有减慢心率，降低血压的作用，宜审慎。另外还有PLG三肽、
纳洛酮、GML神经节苷脂、
拉莫三嗪、CPP、维生素E、维生素C、吡拉西坦(脑复康)等。
2.外科治疗
(1)帕金森病的立体定向术：
①立体定向毁损手术适应证和禁忌证：根据多年手术经验，认为该手术的适应证为：长期药物治疗无效；疾病进行性缓慢性发展已超过3年以上；工作和生活能力受到明显限制，根据Hoehn和Yahr分级为Ⅱ～Ⅳ级病人，且没有下列手术禁忌证者：年高体弱，严重关节挛缩；明显精神障碍病人，严重心、肝、肾和高血压脑动脉硬化者，均可作为手术病例选择对象。
若病人需要再次对侧脑内定向毁损术，一定要具备以下条件：第一次手术效果好；术后震颤消失，僵直缓解，又无任何并发症；手术疗效保持在1年以上；目前无明显植物神经功能紊乱症状和严重精神症状；病情仍维持在Ⅱ～Ⅳ级。这样可减少二次手术并发症发生。
②手术步骤：采用立体定向毁损术治疗帕金森病，目前多数医院利用CT或M
RI进行导向，在CT片水平面上找出ACPC长度和大脑中心0点，再指出靶点在框架上X、Y、Z坐标数值。若用M
RI扫描，在T
1W中线矢状片上求出AC-PC长度和大脑中心0点，Y、Z靶点以及他们在框架上坐标数值。在水平面质子像上或T
1W像求出X靶点以及在框架上坐标坐值(过去采用脑室造影方法导向目前基本淘汰)。
然后重新消毒、局麻、钻孔，利用定向仪定向装置，就可准确地把手术器械或微电极或毁损电极送到颅内靶点。
进行靶点电生理描记或毁损，目前毁损手段，都是射频温控热凝仪。进行毁损前靶点位置核对确实后，首先作靶点区43～45℃可逆性毁损，若无感觉、运动障碍，再将温度提高到70～75℃，持续60～100s。当临床检查达到预期效果，拔除电极，拆除定向仪。例如毁损后效果不佳，要立刻行相应调整X、Y、Z数值，核对、再毁损，直达到临床满意，才可手术结束。
③靶点毁损前验证与鉴别：进行脑立体定向手术的病人多无生命危险，术后仍可长期生存。对这种选择性立体定向手术首先是不能造成明显的神经功能障碍，其疗效、并发症与毁损术有密切关系。因此，在定向手术靶点毁损时，必需对靶点进行验证，术中常用靶点核对方法如下：
A.微电极记录又称核团的单位放电记录：脑深部的核团中有单位放电，在白质或脑室中无单位放电，此点可作为电极是否入神经核(团)的依据，一般无特异性，目前经过很多学者努力，已初步掌握Gpe、Gpi、Vim等核团一定规律放电特征，安装微电极记录系统，靶点上10mm开始进行记录，根据情况记录3～4个针道(一般为8针道)。通过导针，送入微电极，用微推进器以1μm数量级向靶点方向送入，计算机显示沿途记录细胞电生理信号的变化，依次可见和听到苍白球外侧部、苍白球内侧部的特异电生理信号，并可见到苍白球中的震颤细胞群产生的特异电生理信号，待记录到“视束”电信号时，停止微电极进针，并记录所进的深度。放电频率、背景噪声水平、放电幅值在内苍白球、外苍白球、髓板、豆状核绊中差别显著。髓板与豆状核绊在放电频率及幅值上差别不显著。
B.电刺激试验：通过用侧方开口能伸出弯曲的“搜索”电极，对靶点及其周围结构进行适当刺激。脑部不同结构的电刺激后产生反应不同，可作为核对电极位置的依据。当给予一定刺激参数时，可产生对侧肢体运动。电刺激VP核可产生对侧肢体麻刺的感觉。电刺激苍白球，丘脑底核、ForelH、VL、CM，可加强或减弱患者运动状态。一般电刺激参数：频率用于运动2～5Hz，脉宽0.5～1ms，波形是方脉冲，电压0.5～2.0V，电流量是0.9～1.0mA。用于感觉刺激参数，50～100Hz，脉宽0.5～1ms，电压0.3～0.5V。
C.临床神经、精神功能检查法：利用临床观察和询问仍是不可缺少的基本核对方法。如作丘脑腹外侧核毁损时，令病人作对侧肢体上抬、握拳、抬手、讲话、睁眼等运动，并进行感觉、反射、肌力、肌张力、眼震、意识、记忆、思维等神经和精神方面功能检查。若靶点正确，对侧肢体震颤消失，肌僵直缓解，活动自如。若对侧肢体无力，有感觉障碍，语言困难，症状仍存在，提示定位不准或有并发症的出现。此外，还有立体定向脑电图，诱发电位，电阻抗，暂时性功能阻滞法等。
(2)神经细胞脑内移植治疗帕金森病：神经组织移植已有100多年的历史。1890年，美国生理学家Thompson开展了世界上第1例神经组织异种移植，将成年猫大脑皮质组织移植到成年狗大脑皮质内。1979年Perlow等首先报道了将胎鼠中脑腹侧多巴胺能神经元组织移植到帕金森病大鼠模型尾状核内，能使大鼠的异常旋转减少，激发了人们对脑组织移植治疗神经退行性变病症的兴趣。
1982年Backlund进行了自体肾上腺髓质脑内移植治疗2例帕金森病，术后6个月症状改善，它标志着神经组织移植进入了临床实验研究阶段，开创了脑移植治疗帕金森病临床研究的先例。尤其是近年来，现代分子生物学和基因治疗学的发展，使神经组织移植富于新的内容，转基因细胞脑内移植的研究越来越受到重视。
神经组织移植治疗帕金森病成功的关键取决于移植多巴胺能神经元细胞存活的数量，尤其与TH细胞数目密切相关，多巴胺神经功能的恢复，患者的临床症状才能改善。通过提高成活率和降低排斥反应，使宿主脑内多巴胺水平和神经营养因子的水平的提高，成为神经组织移植治疗帕金森病研究的热点和趋势。由于胎儿脑组织移植受到伦理道德和供体来源的问题。因此，人们正试图进行基因工程化的细胞或永生化的胚胎中脑细胞系以及神经干细胞作为神经组织移植治疗帕金森病的供体来源。
(3)
伽玛刀治疗帕金森病：γ-刀治疗帕金森病是一种方法。通过立体定向放射外科原理，进行靶点毁损，达到治疗目的。1991年，Lindquist等首先报道应用γ-刀治疗2例帕金森病病人，经过1～4年随访，震颤均有改善，引起世界神经外科医师广泛重视，以后相继有较多学者报道，我国也有学者相继报道了γ-刀治疗帕金森病经验和随访结果。
目前立体定向放射外科治疗帕金森病仍属探索和经验积累阶段。上海医科大学华山医院治疗帕金森病12例，其中震颤为主型11例，强直为主型1例。随访10例，随访10～18个月，平均15个月，9例震颤有不同程度减轻，6例强直有缓解。Rand、Young、姚家楫、陈吉相等学者γ-刀治疗效果类同，大约在61%～75%。放射后脑水肿为其并发症，脑水肿引起严重症状和体征，适当应用脱水剂，随时间延长症状会消失。
(4)深部脑刺激术治疗帕金森病(DBS)：法国的Benabid于1987年开始应用丘脑腹外侧核刺激来治疗震颤，这项技术在近10年已逐渐发展并得到了普遍应用。目前DBS治疗帕金森病的生理基础亦不清楚，人们提出了多种的解释。DBS刺激Vim核，减轻震颤，可能通过受刺激部位失活发挥作用，而这种失活又是通过一种去极化阻滞机制而发挥效应。刺激Gpi引起帕金森病运动症状改善，可能是Gpi输出减少引起，这种输出减少也是通过去极化阻滞直接抑制神经元活动产生。刺激STN治疗帕金森病，可能电刺激直接使STN失活，或改变Gpi的神经元活动来激活STN，阻滞其传导。真正机制尚不清楚。
应用慢性丘脑刺激治疗帕金森病，目前多数学者以丘脑腹外侧核中Vim核团或Gpi核团、STN核团为靶点。术前准备，适应证、禁忌证以及手术步骤，除了同定向毁损术外，下列情况也属于禁忌证：已使用心脏起搏器的病人；有免疫缺陷的病人；病人情绪易紧张或不愿接受此方法者，年龄方面没有严格的限制。
脑深部电刺激为帕金森病或其他运动障碍性疾病提供了一种新的治疗手段，它具有可逆性和可调性特点，大大地提高了治疗的安全性，减少了副作用的发生。为了进一步对其机制了解和研究，找出合适的刺激参数和电极位置，并改善治疗效果，扩大治疗的范围，还有很多工作要继续进行。今后对DBS刺激位置是Vim，还是Gpi、STN，随着病例积累，会有满意答复。由于此套刺激器价格昂贵，电池寿命有限等，在我国目前尚难以普遍推广。
(5)帕金森病的转基因治疗：随着分子克隆和基因重组技术的发展，帕金森病实验动物模型的建立，使导入目的基因治疗帕金森病成为可能。近年来基因治疗研究的不断深入，在目的基因的选择、靶细胞的确定，载体和转染途径的选择上向安全、高效的方向发展，基因治疗帕金森病实验研究有了较快的进展，为临床治疗奠定了基础。
帕金森病基因治疗进入临床实验阶段尚未成熟，而对这样一种全新的治疗手段来说，临床实验的经验对技术的发展成熟是十分必要的。由于帕金森病黑质退行性变的真正原因和发病机制目前仍不清楚，一般认为是遗传易感性与环境因素共同作用的结果，帕金森病的致病基因分离至今仍未成功，目前进行帕金森病基因治疗只能是根据发病机制中的某些外围因素确定目的基因，主要是一些与多巴胺合成有关的酶基因。因而不可能进行真正意义上的基因治疗，其治疗效果必然会受到一定影响。
